ゲームを始めると7職の選択。性別を選べる。
職業はバーバリアン、クルセイダー、デーモン・ハンター、モンク、ネクロマンサー、ウィッチドクター、ウィザードの7職。
ディアブロIIIでは、「突出してこのキャラクターが強い!」ということもなくそれぞれのジョブに魅力や強さが詰まっている為、
自分の気に入ったジョブを選ぶことが楽しむ上で重要になってきます。
ハードコアは、一度死ぬとセーブデータがなくなるモード。
シーズンは、一定期間の間、ネットの人とランキングを競い合ったり、特別な報酬がもらえるモード。
快適に進めるには、通常モードかシーズンモードがオススメ。
ストーリー、アドベンチャー、チャレンジ・リフトの3つがあります。
アドベンチャーは、ストーリークリア後に解放される。
チャレンジ・リフトは、指定されたキャラクターのデータを使って、週に1度だけリフトに挑むことができるコンテンツ。
時間内達成すると報酬がもらえる。
基本的に最初は、ストーリーを進めることになります。
難易度には17段階あります。
難易度が上がる毎に75%ずつゴールドや経験値をあげることができる。
難易度決定後は、ゲーム内で一段階のみ難易度を変更できる。最初の内は、ハードにして様子をみて、ノーマルにするかエキスパートにするか決めると良し。
紫>黄>青>白の順で強さが決まっている。